激活大脑“清洁工”！Nat Aging：ACE 蛋白让小胶质细胞重获“噬”斑能力，或可逆转阿尔茨海默病？

阿尔茨海默病（AD）正以惊人的速度吞噬着全球老年人的记忆与尊严。世界卫生组织数据显示，目前全球约有 5000 万 AD 患者，预计到 2050 年这一数字将飙升至 1.52 亿；仅美国就有超 700 万人受其困扰。这种进行性神经退行性疾病不仅让患者逐渐丧失认知与自理能力，更给家庭和社会带来了难以估量的负担。

近日，发表在《Nature Aging》杂志上的一项突破性研究，为 AD 治疗带来了新曙光。来自西达赛奈医疗中心的科学家团队发现，通过增强小胶质细胞中血管紧张素转换酶（ACE）的表达，可显著逆转 AD 模型小鼠的病理损伤和认知障碍——这意味着，大脑中这群“疲惫的清洁工”或许能被重新激活，夺回对抗疾病的主动权。

AD 的核心病理特征之一，是大脑中 β- 淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成的斑块。这些斑块会破坏神经元连接、引发神经炎症，最终导致认知衰退。而小胶质细胞作为大脑的“常驻免疫细胞”，本应像清洁工一样清除这些“垃圾”，但在 AD 患者脑中，它们往往因长期炎症刺激而功能受损，甚至 “失职”。

研究团队将目光投向了 ACE——一种此前被发现与晚发性 AD 风险相关的蛋白。他们通过基因编辑技术，在 5xFAD 小鼠（一种经典的 AD 模型，会快速积累 Aβ 斑块并出现认知障碍）的小胶质细胞中特异性增强 ACE 的表达，结果观察到了显著的“逆转效应”：

斑块负荷大减：在海马体 CA1 区等易受损脑区，Aβ 斑块覆盖面积较对照组减少 3.5 倍，在杏仁核区域减少 2.6 倍；

神经元与突触获救：海马体下托和顶叶皮层 V 层的神经元密度显著回升，兴奋性突触（以 PSD95 和 vGlut1 共表达为标志）数量恢复至接近正常水平，且补体 C1q 介导的突触吞噬减少 2.6 倍；

认知能力显著改善：在 Barnes 迷宫测试中，ACE 增强的 AD 小鼠找到逃生盒的潜伏期缩短，记忆保留能力提升；恐惧条件反射实验显示，其 contextual 记忆（依赖海马体）和听觉线索记忆（依赖杏仁核）均明显恢复。

图：有和无ACE表达的5xFAD小鼠中的斑块负荷和PAM

ACE 如何赋予小胶质细胞 “超能力”？

深入研究发现，ACE 并非直接清除 Aβ，而是通过多重机制 “升级” 小胶质细胞的功能：

强化吞噬与降解：ACE 让小胶质细胞更主动地聚集在斑块周围（斑块相关小胶质细胞数量增加 1.8 倍），其吞噬 Aβ 的能力提升，且内溶酶体系统（以 CD68 标记）扩大 2.5 倍，能更高效地降解 Aβ；

激活关键信号通路：ACE 增强了小胶质细胞中脾酪氨酸激酶（SYK）的磷酸化 ——SYK 是 TREM2 和 CLEC7A 等 Aβ 受体下游的关键信号分子，其激活可进一步启动 mTOR、PI3K/Akt 等通路，促进细胞代谢和免疫功能；

重塑细胞状态：单细胞核测序显示，ACE 使小胶质细胞从 “疾病相关状态（DAM）” 向更具保护作用的表型转变，上调 165 个与吞噬、炎症调节相关的基因（如 Apoe、Trem2）。

更关键的是，这种增强效应依赖 ACE 的催化活性——当使用抑制剂（如赖诺普利）阻断 ACE 功能后，小胶质细胞的“超能力”消失，证实了 ACE 本身的酶活性在其中的核心作用。

小结

这项研究的意义不仅在于发现了 ACE 的新功能，更提供了一种潜在的细胞疗法思路：通过改造小胶质细胞细胞增强 ACE 表达，或许能克服 AD 中常见的免疫细胞功能缺陷。

目前，研究团队已在小鼠模型中验证了这种效应的特异性——ACE仅在小胶质细胞和脑相关巨噬细胞中表达，不影响神经元、星形胶质细胞等其他细胞，且未引发过度炎症。下一步，他们计划在人类小胶质细胞中验证这一机制，为临床转化铺路。

正如研究负责人 Warren Tourtellotte 博士所言：“AD 的核心困境之一是小胶质细胞‘无力’清除 Aβ，而 ACE 就像一把‘钥匙’，重新激活了它们的清洁能力。” 若未来能通过基因编辑或药物调控实现这一效果，或许能真正阻止甚至逆转 AD 的进展。

对于AD 患者而言，这一发现无疑是黑暗中的一缕光——当大脑的“清洁工”重获力量，记忆与尊严的守护或许不再遥远。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Andrew R. Gomez, Hyae Ran Byun, Shaogen Wu, et al. Boosting angiotensin-converting enzyme (ACE) in microglia protects against Alzheimer's disease in 5xFAD mice, Nature Aging (2025). DOI:10.1038/s43587-025-00879-1